Заболевания паращитовидных желез

Гиперпаратироз
Гиперпаратироз — заболевание, развитие которого связано с избыточной секрецией паратгормона и повышением вследствие этого содержания кальция в сыворотке крови. Гиперкальциемия, которая является одним из ведущих симптомов гиперпаратироза, встречается и при других заболеваниях. Приводим их перечень.
Заболевания и состояния, сопровождающиеся развитием гиперкальциемии

1. Гиперкальциемия вследствие избыточной секреции паратгормона
а) первичный гиперпаратироз;
б) вторичный гиперпаратироз;
в) третичный гиперпаратироз;
г) множественный эндокринный аденоматоз I и II типа;
д) гиперпаратироз при эктопированном образовании паратгормона (псевдогиперпаратироз).

2. Эндокринопатическая гиперкальциемия
а) тиротоксикоз;
б) хроническая надпочечниковая недостаточность;
в) феохромоцитома;
г) випома (опухоль, секретирующая вазоактивный интестинальный пептид).

3. Злокачественные новообразования
а) остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости;
б) заболевания системы крови (лейкоз, лимфома, миеломная болезнь, лимфогранулематоз).

4. Медикаментозные гиперкальциемии
а) щелочно-молочный синдром;
б) лечение тиазидовыми диуретиками;
в) передозировка витаминов A и D;
г) лечение препаратами лития;
д) лечение рака молочной железы эстрогенами, антиэстрогенами и тестостероном.

5. Гиперкальциемия при иммобилизации
а) переломы костей;
б) соматические заболевания, приковывающие больного к постели на длительный срок.

 

Этиология и патогенез. Первичный гиперпаратироз обусловлен аденомой или гиперплазией и реже карциномой околощитовидных желез. Причинами гиперпаратироза являются солитарная аденома(80-89%), множественная аденома (2-3%), гиперплазия (2-6%) и рак околощитовидных желез (0,5-3%).Аденомы околощитовидных желез имеют размер от вишни до яйца, а масса от 25 мг до 80-90 г.Согласно современным данным, развитие аденомы околощитовидных желез связано с двумя типами мутаций (I тип-мутация в митотическом контроле и II тип-мутация механизма конечного контроля секреции паратгормона кальцием). Считается, что мутация касается одного из генов, кодирующих белки, участвующих в транспорте кальция в клетки околощитовидных желез (A.M. Parfitt и соавт., 1991). Такая мутантная клетка имеет повышенную секреторную активность и дает новый клон клеток, количество которых неудержимо увеличиваются, приводя к аденоме, обладающей в некоторых случаях автономной секрецией гормона. В других случаях, под влиянием различных факторов (низкий уровень кальция или кальцитриола) возникает популяция быстро пролиферирующих клеток околощитовидных желез, что может привести к первичной или вторичной гиперплазии или гиперпластической аденоме, а также к развитию поликлональной аденомы. Аденома или гиперплазия околощитовидных желез может встречаться как часть множественного эндокринного аденоматоза или неоплазии (МЭА или МЭН I и II).
Таким образом, аденомы околощитовидных желез, включая злокачественные опухоли, в большинстве своем моноклональны. К моноклональным опухолям околощитовидных желез относятся и аденомы, наблюдаемые при МЭН I, при спорадической (несемейной) гиперплазии и вторичной или третичной гиперплазии околощитовидных желез при ХПН и уремии.
Определенная роль в мутации гена, кодирующего паратгормон, принадлежит специфическому PRAD1 гену, который относится к протоонкогенам и локализуется на плече хромосомы 11q13, на которой также локализуется ген, кодирующий паратгормон-11р15. Высказано предположение, что перицентрометрическая инверсия хромосомы 11 и ведет к нарушению последовательностей ДНК, которая характерна для опухоли околощитовидной железы. В последующем было показано, что онкоген PRAD1 относится к циклинам-регуляторам клеточного цикла. Циклин А участвует в регуляции S фазы, а циклин В — в регуляции G2-M фазы клеточного цикла. Ген белка PRAD1, или циклин D1, повышенно экспрессируется в аденомах околощитовидных желез. По данным E.D. Hsi и соавт. (1996), циклин D1 выявлялся в 12 из 65 аденом околощитовидной железы (18%), тогда как он отсутствовал в 51 нормальной околощитовидной железе. Помимо повышенной экспрессии онкогена PRAD1/Cyclin D1, H.Tahara и соавт.(1996) при аденомах околощитовидных желез выявили потерю хромосомного плеча 1р, 6q, 11q и 15q, вероятно, как считают авторы, в результате инактивации еще не клонированных в этих геномных областях супрессорных генов опухоли околощитовидной железы.
Первичный гиперпаратироз очень редко встречается в возрасте до 20 лет; около половины всех случаев заболевания приходится на возрастную группу от 40 до 60 лет, причем у женщин эта патология встречается в 2 раза чаще, чем у мужщин.
Клиническая картина. Клинические проявления первичного гиперпаратироза, обусловленные гиперкальциемией вследствие гиперсекреции паратгормона, отличаются большим многообразием, Различают несколько клинических форм: костную, почечную, желудочно-кишечную (язва желудка, панкреатит, холецистит), сердечно-сосудистую (артериальная гипертония) и др.
Больные, страдающие гиперпаратирозом, предъявляют жалобы на общую слабость, потерю аппетитта, тошноту, рвоту, запоры, похудание, боли в костях (диффузные или по типу артралгий, иногда с деформацией пораженной кости), слабость мышц конечностей, особенно проксимальных отделов. Нередко присоединяются полидипсия и полиурия или изменения психики: депрессия, ухудшение памяти, судороги и даже коматозные состояния. Некоторые из этих симптомов связаны с повышением уровня кальция в крови, другие — с нарушением функции отдельных органов и систем вследствие отложения солей кальция или непосредственного влияния паратгормона.
Мышечная слабость обусловлена атрофией мышц, которая претерпевает обратное развитие в случае успешной терапии гиперпаратироза. В атрофические процессы вовлекаются большие группы мышц, и при электромиографических исследованиях выявляется снижение амплитуды потенциалов сокращения мышцы. Считается, что эти нарушения, так же как и психические расстройства, являются следствием гиперкальциемии.
Наиболее часто встречаются костная и почечная формы гиперпаратироза. Поражение костной системы — один из постоянных симптомов гиперпаратироза. Ранее считалось, что одним из наиболее частых поражений костной системы при гиперпаратирозе является генерализованный фиброзно-кистозный остит, который выявляется более чем у 50% больных. В последние годы в связи с более ранней диагностикой заболевания эти поражения костной ткани выявляются реже (10-15%). Кисты и гигантоклеточные опухоли располагаются, как правило, в длинных трубчатых костях и выявляются при рентгенографии. Эти кисты также обнаруживаются в костях запястья, ребрах, костях таза. Гигантоклеточные опухоли на рентгенограммах имеют сетчатую структуру и характерный вид пчелиных сот. Иногда кисты или гигантоклеточные опухоли костей пальпируются как опухолевидные образования.
На рентгенограммах при этом отмечаются характерные изменения: эрозия внешней кортикальной поверхности, генерализованная деминерализация, локальные деструктивные процессы, часто кистозные. При гистологическом исследовании поражений костной ткани выявляют уменьшение числа трабекул, увеличение многоядерных остеокластов и замещение клеточных и костномозговых элементов компонентами фиброваскулярной ткани.
При гиперпаратирозе чаще выявляется диффузная деминерализация костной ткани, которую очень трудно отличить от возрастного или постменопаузального остеопороза. Считается, что более частое выявление остеопороза в пораженной костной ткани связано с более ранней диагностикой гиперпаратироза, когда процессы, характерные для фиброзно-кистозного остита, сформировались еще не полностью. Эти данные отражают доминирующее влияние невысоких концентраций паратгормона, вызывающих диффузный остеолизис, а не локализованную остеокластическую пролиферацию. Наряду с этим у части больных выявляется характерная субпериостальная резорбция костной ткани, особенно характерная для фаланг пальцев кисти. Реже встречаются изменения костей черепа, которые не отличаются от обнаруживаемых в длинных трубчатых костях, т.е. субпериостальные эрозии, деминерализация и кисты. При перкуссии над кистами черепа выявляется характерный «арбузный» звук.
В большинстве случаев происходят изменения в костях позвоночника, характеризующиеся различной степенью остеопороза — от незначительной деминерализации позвонков до характерного «рыбьего позвонка», иногда с переломами тел позвонков. В этих случаях больные указывают на уменьшение роста за время заболевания. Изменяются пропорции тела, и кисти рук в положении стоя могут достигать уровня коленного сустава.
Почки вовлекаются в патологический процесс более чем в 60% случаев гиперпаратироза, а иногда поражение почек может быть единственным его проявлением. Чаще это поражение протекает в виде мочекаменной болезни. В 13-15% случаев заболевания обнаруживают одиночные камни, в 25-30%случаев -множественные и в 30-32% случаев — камни в обеих почках. В тех случаях, когда гиперпаратироз протекает в виде мочекаменной болезни, хирургическое удаление камня не приводит к выздоровлению, камень появляется в другой почке, а нередко и в оперированной. Камни почек при гиперпаратирозе состоят из оксалата или фосфата кальция. Прогноз мочекаменной болезни после удаления аденомы окощитовидной железы благоприятный.
Нефрокальциноз при гиперпаратирозе встречается значительно реже, чем мочекаменная болезнь. При этом развивается кальцификация канальцев почек (эпителиального слоя, базальной мембраны и интерстициального слоя), которая обнаруживается рентгенографически. Лабораторные исследования выявляют снижение клубочковой фильтрации и функции проксимальных отделов почечных канальцев (аминоацидурия, глюкозурия и снижение концентрационной способности почек). Эти изменения вызваны диффузным нефрокальцинозом и воспалительными явлениями вследствие присоединенния инфекции.
Язва желудка или двенадцатиперстной кишки встречается у 15-18% больных, страдающих первичным гиперпаратирозом. Развитие язвы желудка при гиперкальциемии связано с повышением под воздействием гиперпаратироза секреции гастрина и соляной кислоты, которая возвращается к норме после удаления аденомы околощитовидной железы. Течение язвы желудка при гиперпаратирозе характеризуется более выраженной клинической картиной (частые обострения с сильным болевым синдромом, возможны перфорации), чем обычно при язвенной болезни желудка. Важно помнить, что применение в качестве лечения молочной диеты и щелочных солей, которые обычно дают хороший эффект, при язве желудка вследствие гиперпаратироза может привести к развитию гиперкальциемического криза (гиперпаратироз+щелочно-молочный синдром). Пептическая язва желудка при первичном гиперпаратирозе может быть проявлением синдрома МЭА I или II, а также сочетаться с синдромом Золлингера — Эллисона.
В 7-12% случаев при первичном гиперпаратирозе встречается панкреатит. Наиболее характерно хроническое его течение с болевым синдромом, тошнотой, рвотой, стеатореей. Считается, что причиной панкреатита также является длительная гиперкальциемия.
При гиперкальциемии различной этиологии, включая первичный гиперпаратироз, вследствие отложения солей кальция в капсулу роговицы глаза развивается ободковый кератит (линейная кератопатия).
Первичный гиперпаратироз сопровождается нарушениями со стороны сердечно-сосудистой системы (гипертензия, кальцификация коронарных артерий и клапанов сердца, гипертрофия левого желудочка и отложение солей кальция в мышцу сердца и др.). В проспективном исследовании T.Stefenelli и соавт. (1997) установили, что паратгормон per se играет важную роль в поддержании гипертрофии миокарда. После паратироидэктомии и нормализации уровня кальция в сыворотке крови в течение 41 месяца авторы наблюдали регресс гипертрофии перегородки, задней стенки и левого желудочка на 6-21%.Интересно, что у 46% обследованных больных наблюдалась кальцификация аортального и у 39% — митрального клапана, а у 74% больных были выявлены отложения кальция в миокарде. Нормализация содержания кальция и паратгормона в сыворотке крови сопровождалась отсутствием прогрессирования кальцификации клапанов сердца, что свидетельствует о низком риске возможного развития стеноза аортального или митрального клапанов.
Нередко при первичном гиперпаратирозе наблюдаются поражение суставов — хондрокальциноз (отложение кристаллов фосфатгидрата кальция), некроз кожи вследствие отложения солей кальция, кальцификация ушных раковин. Отложение солей кальция в сердечную мышцу может вызвать некроз миокарда с клиникой острого инфаркта миокарда, а некроз почечных канальцев — картину острой почечной недостаточности.
Вторичный гиперпаратироз является компенсаторной реакцией на длительную гипокальциемию, развивающуюся в результате нарушения процессов всасывания в кишечнике (синдром малабсорбции), или при рахите, синдроме Фанкони и хронической почечной недостаточности. Явления гиперплазии развиваются во всех четырех околощитовидных железах. Содержание кальция в сыворотке крови в норме или даже снижено (почти никогда не бывает повышено), тогда как уровень неорганического фосфора может быть повышен (при почечной форме вторичного гиперпаратироза) или снижен (при кишечной форме). Клинически вторичный гиперепаратироз сопровождается симптомами и признаками основного заболевания. При гипокальциемии имеют место парестезии различной локализации и характерный спазм мышц кисти или стопы. Слабость мышц, особенно в проксимальных отделах конечностей, и изменения костной ткани (остеопороз, остеосклероз или фиброзно-кистозный остит). Хроническая почечная недостаточность сопровождается нарушением активности ферментаI-гидроксилазы и недостаточным образованием 1,25(ОН)2D3. Отсутствие последнего сказывается на процессах всасывания кальция в кишечнике.
При обследовании у таких больных выявляется гипокальциемия, гипофосфатемия, как правило, непочечного происхождения. Уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови повышен и почти всегда присутствует гиперхлоремический ацидоз как результат снижения реабсорбции бикарбонатов в канальцах почек вследствие избытка паратгормона и наличия гипокальциемии. Снижение содержания в сыворотке крови 1,25(ОН)2D3 выявляется лишь при выраженной недостаточности витамина D.
При проведении гемодиализа у больных с хронической почечной недостаточностью развиваются тяжелая гипокальциемия вследствие постояннного вымывания солей кальция из организма, а также дистрофические изменения в костной ткани (остеопороз, остеодистрофии). В связи с постоянной гипокальциемией наблюдается повышенная секреция паратгормона, который усиливает изменения в костной ткани. При хроническом гемодиализе вторичный гиперпаратироз (генерализованная гиперплазия главных клеток околощитовидных желез) быстро переходит в третичный гиперпаратироз, когда гиперплазия околощитовидных желез трансформируется в аденому, избыточно секретирующую паратгормон. В этой стадии заболевания достаточно сложно провести дифференциальную диагностику первичного и третичного гиперпаратироза, так как клиническая картина, данные биохимического и рентгенологического исследований идентичны.
Псевдогиперпаратироз, или эктопированный гиперпаратироз, встречается при злокачественных опухолях различной локализации, чаще бронхогенном раке, реже при раке молочной железы и др. Развитие псевдогиперпаратироза связано со способностью некоторых злокачественных опухолей секретировать паратгормон или паратгормоноподобное вещество, которое имеет перекрестную реакцию с паратгормоном в радиоиммунологическом исследовании и способно взаимодействовать с рецепторами к паратгормону. Обычно термин «псевдогиперпаратироз» применяется в случаях отсутствия метастазов опухолей в костную ткань. Кроме того, метастазирование опухоли молочной железы в кости также приводит к гиперкальциемии вследствие повышения резорбции кости и усиления остеолиза, который не блокируется стероидами или неорганическими фосфатами. При миеломной болезни и лимфоме гиперкальциемию связывают со способностью этих опухолей продуцировать остеокласт — активирующий фактор, стимулирующий остеокластический остеолиз, действие которого иигибируется стероидами. Показано, что наряду с остеокластактивирующим фактором метастазирование злокачественной опухоли в костную ткань сопровождается повышением ПГЕ2, который усиливает воспалительную реакцию в деструкцию костной ткани. Влияние простагландинов, так же как и остеокластактивирующего фактора, на костную ткань блокируется салицилатами, индометацином, тогда как влияния паратгормона на кость эти вещества и глюкокортикоиды не угнетают.
Гиперпаратироз встречается при трех неследственно обусловленных синдромах, которые передаются аутосомно-доминантным путем: множествественный эндокринный аденоматоз I типа (МЭА I) и II типа (МЭА II), семейная гипокальцийурическая гиперкальциемия, МЭА I (синдром Вермера) — аденоматоз гипофиза, поджелудочной и околощитовидных желез. Хромофобная аденома гипофиза может протекать с клинической картиной акромегалии или болезни Иценко — Кушинга. Опухоли поджелудочной железы (инсулинома, глюкагонома) протекают с соответствующей клинической картиной. Аденома околощитовидных желез обусловливает гиперпаратироз. У 1/3 больных с синдромом Вермера встречается язва желудка, наиболее часто — при гастриномах (синдром Золлингера — Эллисона).
МЭА II (синдром Сиппла) протекает в виде двух вариантов: I) МЭА IIА (гиперпаратироз, медуллярный рак щитовидной железы и феохромоцитома). Медуллярный рак щитовидной железы обычно поражает обе ее половины. Встречается в молодом возрасте (около 20 лет) и сопровождается повышенной секрецией кальцитонина. Феохромоцитома (часто двусторонняя) наблюдается в 1/3-1/4 случаев; 2) МЭА IIВ (медуллярный рак щитовидной железы — 95%. феохромоцитома — более 60%, множественный нейроматоз слизистых оболочек, деформации скелета, напоминающие синдром Марфана). Множественные невриномы локализуются на конъюнктиве, слизистых оболочках полости рта, желудочно-кишечного тракта, часто эти клинические симптомы являются доминирующими. Изменения скелета выявляются у 85% больных. Гиперпаратироз при МЭА IIВ встречается редко.
Семейная гипокальцийурическая гиперкальциемия характеризуется развитием болезни в молодом возрасте (50% случаев в первые 20 лет жизни, иногда сразу после рождения), доброкачественным течением, несмотря на повышенный уровень кальция в крови (2,99 ммоль/л или 12 мг /100 мл и выше), отсутствием других признаков гиперпаратироза (камни почек, язва желудка и др.), снижением экскреции кальция и магния с мочой, несмотря на гиперкальциемию и гипермагнезиемию.
У больных тиротоксикозом гиперкальциемия сопровождается снижением всасывания кальция в кишечнике и избыточной его экскрецией с мочой и калом. Имеются сообщения, что при тиротоксикозе содержание 1,25 — (ОН)2D3 в крови снижено. Антитироидная терапия восстанавливает нарушенный гомеостаз кальция.
Патогенез функциональных гиперкальциемий изучен еще недостаточно.
Гиперкальциемический криз встречается при первичном и третичном гиперпаратирозе, интоксикации витамином D и гиперкальциемии, сочетающейся со злокачественными опухолями. Исключительно редко криз развивается при других видах гиперкальциемии. Увеличение содержания кальция выше 3,49 ммоль/л (14 мг /100 мл) приводит к развитию признаков кальциевой интоксикации. Однако по мнению некоторых исследователей, гиперкальциемический криз развивается лишь при повышении уровня кальция крови не менее 3,99 ммоль/л (16 мг/100 мл).
Гиперкальциемическому кризу, как правило, предшествует длительное течение гиперпаратироза с различной степенью выраженности поражений органов и тканей (почек, печени, желудка, ЦНС, сердечно-сосудистой и дыхательных систем), которое предопределяет наличие ведущих клинических признаков.
Гиперкальциемический криз сопровождается анорексией, тошнотой, неукротимой рвотой, болями в области эпигастрия, иногда опоясывающего характера (острый панкреатит), запорами; полидипсия и полиурия сменяются олигурией и анурией, обезвоживанием организма. Отмечаются гипотония мышц и резкая мышечная слабость, боли в костях. Артериальная гипертония может выявляться в первые часы развития криза. Кожа сухая, со следами расчесов из-за сильного зуда. Сухожильные рефлексы снижены.
Психоневрологические расстройства при гиперкальциемическом кризе проявляются в виде депрессии, спутанности сознания, комы, психоза или психомоторного возбуждения.
На фоне анурии появляются симптомы сердечно-сосудистой недостаточности. В случае если гиперкальциемия повышается до 4,99 ммоль/л (20 мг/100 мл), угнетается деятельность ЦНС с торможением функции дыхательного и сосудодвигательного центров и развивается необратимый шок.
Гиперкальциемический криз может сопровождаться тяжелыми желудочно-кишечными кровотечениями. При высокой гиперкальциемии происходит отложение кальция в паренхиму внутренних органов (почки, сердце, поджелудочная железа, слизистая оболочка желудка и кишечника, сосуды), что приводит к нарушению функции этих органов. Иногда возникают внутрисосудистые тромбозы, может развиться синдром диссеминированной внутрисосудистой коагуляции. Прогноз такого осложнения неблагоприятный.
Диагностика гиперкальциемического криза базируется на данных анамнеза и обследования больного. Необходимы ЭКГ, рентгенография костей скелета и почек, определение содержания кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, белков, креатинина, остаточного азота крови и, если возможно, уровня паратгормона и цАМФ в крови и цАМФ в моче. Кальцийурия определяется пробой Сулковича.
Общий анализ крови выявляет умеренно выраженную нормохромную анемию, небольшой лейкоцитоз и повышенную СОЭ.
Костные изменения и мочекаменную болезнь выявляют с помощью рентгенографии и денситометрии. Данные денситометрии имеют прямую корреляцию с результатами анализа костной биопсии с помощью количественной гистоморфометрии (P.Christiansen и соавт., 1992).
Диагноз гиперпаратироза подтверждается определением содержания паратгормона в сыворотке крови и уровня цАМФ в моче. Эти два показателя наиболее достоверны и информативны. Длительное время для определения паратгормона в сыворотке крови использовали радиоиммунологический метод, в котором была получена антисыворотка к аминотерминальному (1-34) фрагменту паратгормона, который обладает биологической активностью. В последние годы разработаны более чувствительные методы определения паратгормона в крови: иммунорадиометрический (IRMA) и иммуннохемилюминометрический (ICMA). P. Kao и соавт. (1992) провели сравнительную оценку использования указанных трех (радиоиммунологического, IRMA, ICMA) методов для определения паратгормона в сыворотке крови у 50 больных с первичным гиперпаратирозом, подтвержденным на операции. Наиболее чувствительным (более 90%) оказался иммуннохемилюминометрический (без использования изотопов) метод, который авторы рекомендовали для рутинного определения паратгормона в сыворотке крови.
Для дифференциальной диагностики гиперкальциемий применяется проба с тиазидовыми диуретиками и гидрокортизоном.
Проба с тиазидовыми диуретиками применяется для диагностики гиперпаратироза в случаях, когда уровень кальция в сыворотке крови находится на верхней границе нормы. Другие диуретические препараты (фуросемид, этакриновая кислота и ртутные диуретики) для этих целей использоваться не могут. При назначении 1 и реже 2 г в день соответствующих диуретиков у больных гиперпаратирозом уровень кальция в сыворотке крови поднимается выше 2,62 ммоль/л (10,5 мг/100 мл — верхняя граница нормы), в то время как у практически здоровых лиц он остается в пределах нормы. У некоторых практически здоровых лиц уровень кальция может превысить верхнюю границу нормы, однако его концентрация нормализуется в течение последующих дней, несмотря на продолжение приема диуретиков. У больных, страдающих гиперпаратирозом, в течение всего этого периода будет отмечаться постоянная гиперкальциемия.
Проба с гидрокортизоном проводится для дифференциации гиперкальциемии, вызванной секрецией паратгормона, от гиперкальциемии другой этиологии. Гидрокортизон назначают по 100-200 мг в сутки в течение 10 дней. У тех больных, у которых гиперкальциемия связана с избыточным приемом витамина D, саркоидозом, миеломной болезнью или метастазами злокачественных опухолей в кости, будет наблюдаться нормализация содержания кальция в сыворотке крови, тогда как при гиперпаратирозе уровень кальция в крови остается повышенным.
Проба с ингибиторами синтеза простаглаиндинов проводится для дифференциальной диагностики гиперкальциемии. Ацетилсалициловая кислота (2-4 г в день) или индометацин (75 мг-150 мг в день) назначаются в течение 7 дней. Нормализация содержания кальция в сыворотке крови после приема препаратов указывает на наличие вторичной гиперкальциемии вследствие метастазирования злокачественной опухоли в кости.
Выяснение природы гиперкальциемии и установление диагноза гиперпаратироза должны проводиться комплексно, включая исследования с целью подтверждения наличия аденомы железы: артериография, сканирование с 75Sе (селенометионин), термография, селективная катетеризация вен и определение содержания паратгормона в оттекающей от железы крови, компьютерная томография. В последние годы для определения локализации аденомы околощитовидных желез применяется сканирование с 99mТс. P. Thule и соавт. (1994) использовали эту неинвазивную методику для предоперационной визуализации функционирующей ткани околощитовидных желез у 14 больных. У 13 из них была установлена локализация гиперфункциональной ткани околощитовидных желез не только в типичном месте, но и её эктопия в различные участки шеи и верхнее средостение. Эти данные были подтверждены E.Hindie и соавт. (1995), которые, обследуя 30 больных с первичным гиперпаратирозом с помощью этой методики, в 96% случаев точно определили локализацию аденомы до операции. Среди выявленных аденом самые маленькие были весом 125 мг. В 2 случаях была правильно определена медиастинальная локализация аденом, что позволило еще до операции решить вопрос о выборе метода хирургического лечения.
При рентгенографии иногда удается выявить смещение трахеи или пищевода. Сканирование с 75Sе более информативно, однако это вещество поглощается не только околощитовидными, но и слюнными железами и лимфатическими узлами. При оценке результатов исследования необходимо иметь в виду эти особенности поглощения селенометионина.
В последние годы для диагностики аденом околощитовидных желез применяется термография. Следует иметь в виду, что положительные результаты могут быть получены и при патологических состояниях щитовидной железы (воспалительный процесс в одиночном узле и др.).
Компьютерная томография позволяет выявить аденомы околощитовидных желез размером 2-3 см.Это одна из высокоинформативных неинвазивных методик обнаружения аденомы железы.
К инвазивным методам исследования относятся селективная артериография, катетеризации вены и взятие оттекающей от железы крови для определения в ней паратгормона. Контрастное вещество вводят в верхнюю или нижнюю щитовидную артерию, и в 95% случаях эта методика позволяет выявить аденому, гиперплазию или рак околощитовидных желез. При катетеризации вен катетер вводят в бедренную вену и через нижнюю и верхнюю полую вены он достигает области шеи. Взятие крови в этой области и определение паратгормона радиоиммунологическим методом позволяют диагностировать гиперпаратироз, который не удалось подтвердить всеми перечисленными выше методами исследования.
Диагноз и дифференциальная диагностика. Диагноз гиперпаратироза базируется на данных анамнеза, жалобах больных, клинической картине (пептическая язва желудка, мочекаменная болезнь, панкреатит, хондрокальциноз, костные изменения — остеопороз, кисты костей) и результатах лабораторного исследования.
Постоянным признаком гиперпаратироза является гиперкальциемия; гипофосфатемия менее постоянна, чем повышение кальция в сыворотке крови. Содержание щелочной фосфатазы в сыворотке крови увеличено. Менее постоянна гипомагнезиемия. Содержание хлоридов в сыворотке крови выше 102 ммоль/л характерно для первичного гиперпаратироза, тогда как при других видах гиперкальциемии их уровень ниже 102 ммоль/л. Наряду с повышением уровня хлоридов в крови определяется снижение количества бикарбонатов (гиперхлоремический ацидоз). Отношение концентрации хлоридов в крови и фосфатов составляет выше 33:1. Наряду с этим определяется повышение экскреции кальция, фосфора и гидроксипролина с мочой.
Специфическими маркерами образования костной ткани является уровень остеокальцина, проколлагена I типа и щелочной фосфатазы в сыворотке крови, а маркерами резорбции костной ткани — повышение содержания кислой фосфатазы, гидроксипролина, галактозил-гидроксилизина, а также пиридинолина и деоксипиридинолина как в сыворотке крови, так и в моче. Пиридинолин и деоксипиридинолин являются зрелыми ковалентно связанными белками, имеющими перекрестную связь с коллагеном и ответственными за стабильность внеклеточного матрикса кости. Гистоморфометрические и радиоизотопные исследования показали прямую корреляционную зависимость между скоростью резорбции костной ткани и экскрецией пиридинолина и деоксипиридинолина.
Следует отметить, что содержание интерлейкина-6 и a-фактора некроза опухолей повышено у больных с первичным гиперпаратирозом (A.Grey и соавт., 1996). Их уровень в сыворотке крови имеет прямую корреляцию с другими биохимическими маркерами резорбции костной ткани и нормализуются после проведения успешной операции по поводу первичного гиперпаратироза.
Лечение. В остром периоде заболевания все мероприятия направлены на борьбу с гиперкальциемией, в развитии и поддержании которой участвуют 3 компонента: избыточное высвобождение кальция из костной системы, повышение абсорбции его в желудочно-кишечном тракте и недостаточная экскреция с мочой. Лечебные мероприятия направлены в первую очередь на повышение экскреции кальция и натрия с мочой, что достигается назначением фуросемида или этакриновой кислоты. В связи с тем что у таких больных имеется выраженная дегидратация вследствие частой рвоты, необходима внутривенная инфузия изотонического раствора хлорида натрия. Восстановление внеклеточного водного объема до нормы, как правило, повышает экскрецию кальция с мочой до 300 мг/сут. Не только регидратация, но и повышение экскреции натрия с мочой усиливает экскрецию кальция. Комплексное применение диуретиков, регидратации и хлорида натрия позволяет увеличить выделение кальция с мочой до 500-800 мг/сут.
Форсированный диурез считается одним из наиболее эффективных методов лечения гиперкальциемии. В первые 2-3 ч внутривенно вводят 3 л изотонического раствора хлорида натрия, а затем 100 мг фуросемида каждые 2 ч или 40 мг этакриновой кислоты. В дальнейшем инфузия проводится с меньшой скоростью (суточная доза до 8-10 л). Каждые 2 ч прием мочегонных препаратов повторяют под контролем адекватности диуреза и лабораторных данных (выявление и коррекция гипокалиемии, гипернатриемии, гипомагнезиемии и центрального венозного давления). При форсированном диурезе удается увеличить выделение кальция с мочой до 1000 мг в сутки и снизить содержание кальция в сыворотке крови на 0,25-0,5 ммоль/л (1-2 мг/100 мл).
Применяется также внутривенная инфузия раствора сульфата натрия или цитрата натрия, которые снижают содержание кальция в крови путем образования сульфата или цитрата кальция, которые выводятся почками.
Фосфаты (Na2HPO4 и KH2PO4) при внутривенном введении способны быстро снижать содеражние кальция в сыворотке крови путем его связываяния с образованием фосфата кальция. Фосфаты вводят в виде 0,1 М фосфатного буфера (500 мл) путем внутривенной медленной инфузии, что позволяет в течение 6-8 ч доставить в организм 1,5 г фосфатов. Под влиянием такой инфузии уровень кальция в сыворотке крови может снизиться на 0,5-1,75 ммоль/100 мл. Кроме того, фосфаты можно назначить внутрь в таблетках (суточная доза 3-4 г). Гиперфосфатемия приводит к внутрисосудистому образованию преципитатов коллоидного фосфата кальция, который захватывается ретикулоэндотелиальной тканью и затем медленно высвобождается в кровяное русло. Это может сопровождаться появлением метастатических кальцификатов. Внутривенное введение фосфатов может вызвать гипотонию и острую почечную недостаточность. В некоторых случаях особую опасность представляют массивные кальцификаты легких и миокарда, возникновение которых в процессе фосфатной терапии может привести к смерти больного. Поэтому внутривенную инфузию фосфатов следует производить под контролем уровня мочевины, фосфора и других электролитов сыворотки крови, не допуская содержания неорганического фосфора в сыворотке крови выше 1,71-1,74 ммоль/л (5,3-5,4 мг/100 мл).После внутривенной инфузии фосфатов уровень неорганического фосфора нормализуется в течение 18 ч, а уровень кальция сохраняется нормальным или на верхней границе нормы в течение 2-4 дней.
В последние годы для терапии гиперкальциемии и в качестве антирезорбтивной терапии примяняются бифосфонаты, которые являются синтетическими аналогами эндогенного пирофосфата. В костной ткани они связываются с кристаллами гидроапатита и угнетают их диссоциацию. Кроме того, они ингибируют активность остеокластов и тем самым тормозят резорбцию костной ткани. Один из первых препаратов этой группы — этидронат применяется в клинической практике с 1977 г. Его терапевтические дозы составляют 10-20 мг/кг в cутки. К препаратам этой группы второй генерации относится клодронат, который, как и этидронат, применяется per os в дозе в среднем ?1,6 г/сут (от 1,0-3,0 г в сутки). На фоне приема клодроната снижается уровень кальция в сыворотке крови у большинства больных, страдающих первичным гиперпаратирозом, причем содержание неорганического фосфора в сыворотке крови остается в пределах нормальных величин. Памидронат (также препарат второй генерации) применяется в дозе 15-60 мг (внутривенно в виде 2-часовойинфузии 1 раз в сутки) как для лечения гиперкальциемии, так и гиперкальциемического криза. Имеются сообщения об успешном применении памидроната per os для лечения первичного гиперпаратироза в суточной дозе около 1200 мг в течение 2 недель (F. Van Breukelen и соавт., 1982).У всех больных отмечалась нормализация концентрации кальция в крови при отсутствии изменений в содержании фосфора в крови. C.A. Reasner и соавт. (1993) использовали для лечения больных с первичным гиперпаратирозом ризедронат (бифосфонат третьей генерации), эффективный пероральный препарат, который в течение 7 дней нормализовал уровень кальция в сыворотке крови при одновременном снижении содержания щелочной фосфатазы в крови, уменьшении экскреции гидроксипролина и увеличении почечной канальцевой реабсорбции кальция. S. Fukumoto и соавт. (1994) также сообщили обнадеживающие данные о применении нового бифосфоната третьей генерации — YM175 (cyclo-heptylamino-metylene bisphosphonate) у 23 больных гиперкальциемией, которая сочеталась с различными злокачественными опухолями. Однократная инфузия 10 мг препарата привела к снижению уровня кальция в сыворотке крови на 0,5 ммоль/л у 20 больных и к нормализации его содержания у 11 больных.
Натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (Na2ЭДТА) в количестве 1 г способна связывать 216 мг кальция, причем как связанный с белками, так и ионизированный кальций. Препарат вводится из расчета 50 мг на 1 кг массы тела в виде внутривенной медленной инфузии в течение 4-6 ч. Инфузия больших доз препарата может вызвать артериальную гипотонию и острую почечную недостаточность. В этой связи рекомендуется применение Na2ЭДТА в общей дозе, не превышающей 2-2,5 г.
В терапии гиперкальциемии определенное место отводится митрамицину — антибиотику цитотоксического действия, который при гиперкальциемическом кризе назначают внутренно в дозе 25 мкг/кг. При хронической форме гиперкальциемии митрамицин применяется в дозе 10-12 мкг/кг 1-2раза в неделю. Некоторые авторы рекомендуют митрамицин и кортикостероидные гормоны в качестве самостоятельного метода лечения только при хронической гиперкальциемии. Под влиянием митрамицина происходит снижение уровня кальция и фосфора в крови, уменьшение экскреции гидроксипролина с мочой. Это свидетельствует о прямом действии митрамицина на костную систему, а не путем снижения уровня паратгормона в сыворотке крови, который остается без изменений или даже повышается. Митрамицин токсичен и при его применении наблюдаются тромбоцитопения, некрозы ткани печени, а также протеинурия, указывающая на ухудшение функции почек. Токсические явления исчезают при отмене препарата.
Известно, что глюкокортикоиды увеличивают экскрецию кальция с мочой и уменьшают абсорбцию его в кишечнике, в связи с чем терапия глюкокортикоидами входит в арсенал средств, применяемых при гиперкальциемии. Преднизолон назначают по 40-80 мг в день. Особенно эффективны глюкокортикоиды при лечении гиперкальциемии, развившейся в результате интоксикации витамином D или повышенной чувствительности к нему, что наблюдается при саркоидозе, миеломной болезни и лимфопролиферативных заболеваниях.
Выше указывалось, что массивные метастазы злокачественных опухолей в скелет довольно часто являются причиной гиперкальциемии и даже гиперкальциемического криза. Механизм гиперкальциемии при этом установлен (разрушается костная ткань и из нее в избытке высвобождаются соли кальция). Но и в этих случаях медиаторами деструктивного процесса являются паратгормон, ПГЕ или остеокластактивирующий фактор, а, возможно, и какие-то еще не идентифицированные пептиды. Учитывая, что индометации и ацетилсалициловая кислота обладают свойством блокировать синтез простагландинов, их можно применять в терапии гиперкальциемического криза. Обычно индометацин назначают по 25 мг каждые 6 ч, а ацетилсалициловую кислоту — в дозах, необходимых для поддержания ее концентрации в крови на уровне 20-30 мг/100мл. Если причиной развития гиперкальциемии было повышение активности простагландинов, указанное лечение будет эффективным и приведет к нормализации кальциемии.
Описаны многочисленные случаи успешного лечения гиперкальциемического криза с помощью диализа. При этом можно использовать и перитонеальный диализ, который позволяет удалить500-1800 мг кальция за 24 ч. Однако стандартные растворы для перитонеального диализа содержат кальций и, очевидно, для этой цели непригодны. Поэтому необходимо готовить специальные растворы без кальция. Перитонеальный диализ у больных с острой гиперкальциемией значительно менее эффективен, чем гемодиализ.
Как известно, мембраны, используемые в искусственной почке, хорошо проницаемы для ионов Са2+. Как и перитонеальный диализ, гемодиализ при гиперкальциемическом кризе должен осуществляться с помощью бескальциевого диализата. Этот метод в течение короткого времени позволяет существенно снизить кальциемию и улучшить состояние больного.
Кальцитонин уменьшает высвобождение и усиливает отложение кальция в костях, поэтому он также применяется для лечения гиперкальциемии. Влияние кальцитонина наиболее выражено при гиперкальциемии, связанной с интоксикацией витамином D, а также сочетающейся с тиротоксикозом или возникшей в результате иммобилизации. Однако кальцитонин менее эффективен, чем фосфаты или митрамицин. Он активен при внутривенном, внутримышечном или подкожном введении. Применяется как свиной, так и кальцитонин лососевых рыб. Последний более активен и используется в сочетании с другими препаратами, снижающими содержание кальция.
Имеются сообщения (J. Sherwood и соавт., 1980) об эффективном применении для лечения больных первичным гиперпаратирозом циметидина (блокатора Н2 рецепторов), прием которого приводил к снижению уровня кальция и нормализации содержания паратгормона в сыворотке крови.
Выбор терапии зависит от степени выраженности гиперкальциемии. При умеренной гиперкальциемии (2,99 ммоль/л, или 12 мг/100 мл) обычно применяется гидратация изотоническим раствором хлорида натрия в сочетании с приемом небольших доз диуретиков (фуросемид, этакриновая кислота). При гиперкальциемии свыше 3,74 ммоль/л (15 мг/100 мл) показаны форсированный диурез с помощью диуретиков, митрамицин или внутривенная инфузия фосфатов. Глюкокортикоиды и вещества, угнетающие синтез простагландинов (индометации, ацетилсалициловая кислота), действие которых наступает медленно (даже через несколько дней), применяются в комплексе с другими, более активными препаратами. Проведение диализа показано при гиперкальциемии, осложненной острой или хронической почечной недостаточностью.
Необходимо подчеркнуть, что эффективность перечисленных методов лечения варьирует в зависимости от патогенетической разновидности гиперкальциемии и от индивидуальной чувствительности больного к тому или другому препарату. Лечебная тактика должна проводиться с учетом динамики лабораторных показателей и скорости снижения гиперкальциемии.
Лечение первичного и третичного гипрепаратироза хирургическое. В этом случае симптоматическая терапия гиперкальциемии (форсированный диурез, инфузия фосфатов и др.) проводится до удаления аденомы. Во время и после операции необходимы постоянный контроль сердечной деятельности и регулярное определение уровня кальция в крови. Во время операции производят ревизию всех 4 околощитовидных желез; иногда встречаются добавочные железы. Если аденома не диагностирована, а гиперкальциемия держится на умеренных показателях, возможно проведение консервативной терапии с одновременным назначением диеты с низким содержанием кальция и повышенным потреблением жидкости. У женщин в период менопаузы наряду с эим показан прием эстрогенов для уменьшения остеопороза. В процессе проведения такой терапии осуществляются дополнительные иссследования для выявления аденомы железы с использованием методов контрастной фронтальной шейной рентгенокимографии, ультразвуковой диагностики, термографии, артериографии, селективной катетеризации вен щитовидной железы и др.
Эти методы, несомненно, улучшили результаты топической диагностики у больных, подвергающихся плановым операциям на околощитовидных железах.
Однако иногда, несмотря на применение всех методов исследования, продвердить наличие аденомы не представляется возможным, а течение заболевания не позволяет продолжать консервативную терапию. В этих случаях рекомендуется операция, во время которой производится ревизия всех околощитовидных желез. Чаще (60-75%) аденома располагается в нижных околощитовидных железах и обнаружение опухоли в одной из низ, как правило, исключает наличие аденомы в остальных околощитовидных железах. Тем не менее ревизия остальных желез обязательна.
Для контрастирования околощитовидных желез во время операции применяется толуидиновый синий или менее токсичный метиленовый синий, дающий более заметное темно-серое окрашивание ткани желез. Ориентиром во время ревизии околощитовидных желез может служить увеличение диаметра нижней щитовидной артерии на стороне аденомы, а также наличие сосудистой ножки к добавочной или эктопированной аденоме.
При гиперплазии околощитовидных желез рекомендуется удалять 31/2-31/4 из 4 околощитовидных желез или все 4 железы с последующей аутотрансплантацией паратироидной ткани. Аутотрансплантацию можно проводить в 2 этапа. Удаленные железы быстро замораживают, а затем необходимую часть железы пересаживают в мышцу предплечья.
Успешное удаление аденомы при гиперплазированных железах сопровождается нормализацией содержания кальция в сыворотке крови в течение первых 2 сут. В послеоперационном периоде возможно развитие гипокальциемии, поэтому необходимо иметь паратгормон для парентерального введения.
В случае успешного вмешательства послеоперационный период протекает, как правило, без осложений. Необходимо 2 раза в сутки определять содержание кальция в крови; в случае его быстрого снижения рекомендуется прием препаратов кальция (глюконат кальция до 1 г в день). Проводится постоянный контроль ЭКГ. В некоторых случаях развивается рекальцификационная тетания, часто транзиторного характера, связанная с быстрым поглощением кальция костями скелета («синдром голодных костей»). Уровень кальция в крови может снизиться на 1,50 ммоль/л (6 мг/100 мл) за 20-24 ч.Стойкое снижение концентрации кальция в крови ниже 1,25 ммоль/л (5 мг/100 мл) является признаком гипопаратироза, который требует соответствующего лечения (см.ниже).
Профилактика послеоперационной тетании заключается в назначении молочной диеты с высоким содержанием кальция и низким — фосфора, препаратов витамина D.

Гипопаратироз

Гипопаратироз — cиндром, развитие которого связано с недостаточностью секреции паратгормона околощитовидными железами, снижением реабсорбции кальция в канальцах почек, уменьшением абсорбция кальция в кишечнике, что приводит к гипокальциемии. Гипокальциемия в клинической практике встречается значительно чаще, чем предполагалось ранее. Так, обследуя большую группу больных, страдающих раком, А.U. Derasmo и соавт. (1991) выявили гипокальциемию у 13,4%, а снижение содержания магния в сыворотке крови — у 17,1% обследованных. Особый интерес представляют данные T.K. Desai и соавт. (1988), которые при обследовании больных, поступивших в отделение неотложной терапии, у 70% из них установили низкий уровень как общего, так и ионизированного кальция в сыворотке крови. Лишь у 45% этих больных была установлена причина гипокальциемии: ХПН, острый панкреатит и гипомагнезиемия. Установлена также четкая корреляция септического состояния и гипокальциемии. При гипопаратирозе нарушается 1-гидроксилирование25ОНD3, т.е. не образуется 1,25(ОН)2D3 — биологически активный витамин D, который, как и паратгормон, влияет на реабсорбцию кальция в канальцах. Наряду с гипокальциемией при недостаточной секреции паратгормона увеличивается содержание фосфора в крови (гиперфосфатемия). Однако гипокальциемия встречаетчя не только при гипопаратирозе. Приводим перечень заболеваний и состояний, сопровождающихся развитием гипокальциемии.
Заболевания и состояния, приводящие к развитию гипокальциемии

 

1. Недостаточность секреции паратгормона
а) гипопаратироз аутоиммунного генеза, в том числе полиэндокринный аутоиммунный синдром, семейный гипопаратироз аутоиммунного генеза с недостаточностью многих эндокринных желез и кандидозом (МЕDАС — синдром); синдром Ди Джоржа — агенез околощитовидных желез, аплазия вилочковой железы, врожденные уродства, иммунологическая недостаточность;
б) послеоперационный гипопаратироз;
в) гипопаратироз после лечения радиоактивным йодом;
г) гипопаратироз, развившийся в результате травмы, саркоидоза, туберкулезного поражения околощитовидныхи желез;
д) гипопаратироз вследствие первичной или вторичной опухоли шеи с разрушением околощитовидных желез.

2. Функциональный гипопаратироз (недостаточная секреция паратгормона в ответ на гипокальциемию)
а) гипопаратироз новорожденных, родившихся от матерей, страдающих гипопаратирозом;
б) идиопатическая неонатальная гипокальциемия;
в) гипомагнезиемия (малабсорбция, рвота и диарея, стеаторея, сахарный диабет, острый панкреатит, алкоголизм);
г) недостаток витамина D (алиментарный дефицит, недостаток УФ-лучей, малабсорбция, стеаторея, синдром короткого кишечника, хронический панкреатит, спру).

3. Периферическая резистентность к паратгормону
а) псевдогипопаратироз (синдром Олбрайта);
б) гипомагнезиемия;
в) хроническая почечная недостаточность (уремия);
г) недостаток витамина D.

4. Гипокальциемия ятрогенной природы
а) введение фосфатов (в том числе избыток фосфора в пище);
б) введение ЭДТА;
в) введение митрамицина, актиномицина, неомицина;
г) применение тиазидовых диуретиков;
д) длительное применеие слабительных;
е) длительный прием фенобарбитала и других противосудорожных средств;
ж) массивная трансфузия цитратной крови, операция в условиях экстракорпорального кровообращения;
з) передозировка кальцитонина;
и) применение бифосфонатов.

Этиология и патогенез. Гипопаратироз аутоимммунного генеза, который часто называется идиопатическим гипопаратирозом, встречается как у детей, так и у взрослых. При обследовании выявляются антитела в сыворотке крови к антигенам как тканей околощитовидных желез, так и других органов и желез (яичники, надпочечники, поджелудочная железа, желудок и др.) Гипопаратироз сочетается с явлениями гипотироза, недостаточностью надпочечников, половых желез, гепатитом, кандидомикозом.
В настоящее время описано три клинических формы полиэндокринного аутоиммунного синдрома : 1-йтип — гипопаратироз, недостаточность коры надпочечников, кандидомикоз при возможном наличии2-3 таких заболеваний, как ИЗД, гипогонадизм, витилиго, алопеция, пернициозная анемия, хронический гепатит, малабсорбция или стеаторея, аутоиммунные заболевания щитовидной железы;2-й тип — недостаточность коры надпочечника, аутоиммунный тироидит и/или ИЗД; 3-й тип — аутоиммунный тироидит в сочетании с ИЗД (IIIа), аутоиммунный тироидит в сочетании с пернициозной анемией (IIIб), аутоиммунный тироидит в сочетании с витилиго или алопецией (IIIв). Некоторые авторы выделяют еще IV тип полиэндокринного аутоиммунного синдрома, при котором имеется два или более других аутоиммунных системных заболеваний (ревматоидный артрит, красная волчанка и др.).
Синдром, для которого характерны недостаточность многих эндокринных желез, аутоиммунные нарушения и кандидомикоз, получил название МЕDAС-синдрома (Multiple Endocrine Deficiency, Autoimmune, Candidiasis). Описана разновидность этого синдрома с наличием ювенильной семейной эндокринопатии в виде гипопаратироза, недостаточности надпочечников и кандидомикоза. Клиническая картина недостаточности нескольких эндокринных желез (главным образом околощитовидных желез и надпочечников) сочетается с кандидомикозом кожи, пальцев, ногтей, глотки, влагалища. Часто у таких больных имеется кератоконъюнктивит: покраснение глаз, светобоязнь, блефароспазм, иногда изъязвление роговицы с последующей васкуляризацией, что приводит к ухудшению зрения. В 1/3 случаев встречается местное облысение (алопеция) или выпадение бровей и ресниц. Снижение кислотности желудочного сока и секреторной активности желез желудка сочетается с наличием аутоантител к периетальным клеткам желудка и симптомами пернициозной анемии. Недостаточность яичников проявляется в виде первичной или вторичной аменореи. Недостаточность околощитовидных желез выражается гипокальциемией различной степени.
Синдром Ди Джоржа (дисэмбриогенез III-IV бронхиального кармана) — агенез или дисгенез околощитовидных желез, аплазия вилочковой железы, иммунологическая недостаточность, врожденные уродства — сравнительно редкое заболевание, которое может протекать в виде изолированной недостаточности околощитовидных желез или врожденного отсутствия околощитовидных и вилочковой желез. Клинически у этих больных имеет место гипопаратироз и кандидомикоз. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. При этом тетания новорожденных сочетается с частыми тяжелыми инфекционными заболеваниями в связи с глубокими нарушениями клеточного иммунитета вследствие отсутствия вилочковой железы и нарушения формирования Т-лимфоцитов. Эта патология, как правило, сочетается с врожденными дефектами аорты, тетрадой Фалло. Больные рано умирают от инфекций или сердечной недостаточности, однако при умеренном поражении сердца и вилочковой железы доживают до взрослого состояния. Функция околощитовидных желез остается нарушенной; иногда отмечается некоторое улучшение секреции паратгормона.
Врожденный гипопаратироз необходимо отличать от неонатальной гипокальциемии (тетании), которая встречается у недоношенных, а также у детей с низкой массой тела при рождении и патологией респираторной системы. У новорожденных уровень кальция в сыворотке крови снижается иногда ниже 2 ммоль/л (8 мг/100 мл), что сопровождается признаками гипокальциемии. У новорожденных с перечисленными выше наследственными заболеваниями снижение содержания кальция в крови более выражено, причем гипокальциемия может сочетаться с гипогликемией. Уровень паратгормона в сыворотке крови у таких больных снижен; повышение его концентрации и нормализация обмена кальция наблюдается к 14-21-му дню жизни.
Тетания, встречающаяся у новорожденных на 2-й неделе жизни, вслед за началом прикорма коровьим молоком является следствием гиперфосфатемии и, следовательно, гипокальциемии. Коровье молоко содержит значительно больше фосфора по сравнению с женским.
Кроме того, у новорожденных, родившихся от матерей, страдающих гиперпаратирозом, также резко выражена гипокальциемия, которая появляется в первые 10 дней жизни и может продолжаться до 2-3 мес. Механизм ранней транзиторной неонатальной гипокальциемии связан с преходящей компенсаторной гиперсекрецией кальцитонина и с подавлением функции околощитовидных желез ребенка, которое развилось внутриутробно в ответ на повышенный уровень паратгормона и кальция в сыворотке крови матери. У таких матерей, как правило, гиперпаратироз не был диагностирован, протекал в субкомпенсированной форме, и наличие тетании у ребенка было сигналом к обследованию и выявлению заболевания у матери.
Послеоперационный гипопаратироз встречается в клинической практике наиболее часто. Нарушение функции одной или нескольких околощитовидных желез после операции на щитовидной железе приводит к снижению секреции паратгормона и развитию тетании. Несмотря на отработанную технику струмэктомии, гипопаратироз наблюдается в 0,5-4%. Если временное снижение функции околощитовидных желез чаще развивается после операции по поводу диффузного токсического зоба, то постоянный гипопаратироз чаще осложняет тотальную тироидэктомию, проводимую по поводу рака щитовидной железы. Послеоперационная гипокальциемия чаще встречается у женщин. Считают, что гипокальциемия, нередко возникающая у больных с диффузным токсическим зобом после резекции щитовидной железы, связана с усиленным поглощением кальция рарефицированными костями скелета, после того как избыток тироидных гормонов, оказывающих костнорезорбтивное действие, устранен (феномен «голодных костей»).
С другой стороны, отмечено, что если во время операции лигировано много сосудов, то увеличиваются частота и степень выраженности гипопаратироза. Нарушение функции околощитовидных желез в этих случаях является следствием ишемии, причем у больных с послеоперационным гипопаратирозом чаще встречаются и признаки поражения возвратного нерва. Развитие гипопаратироза в таких случаях обусловлено недостаточной секрецией паратгормона. Если ранний послеоперационный гипопаратироз связан с нарушением кровообращения (ишемия) околощитовидных желез, то поздний — с явлениями фиброза, которые развиваются через некоторое время после операции.
Широкое применение радиактивного йода для лечения диффузного токсического зоба или рака щитовидной железы показывает, что хотя околощитовидные железы обычно резистентны к облучению, однако у некоторых больных через определенное время после такой терапии возникает гипопаратироз различной степени.
Гипопаратироз может развиваться также вследствие поражения околощитовидных желез различными патологическими процессами (туберкулез, саркоидоз, амилоидоз, гемахроматоз и др.) Изредка тетания бывает связана с поражением околощитовидных желез метастатическим опухолевым процессом.
Причиной гипокальциемии может быть дефицит витамина D, что связано не только с недостатком его в пище, но и с нарушением гидроксилирования в печени (недостаток 25-гидроксилазы) или в почках(1-гидроксилазы). Различные заболевания печени, острая и хроническая почечная недостаточность часто сопровождаются гипокальциемией. Врожденная гипомагнезиемия, при которой имеется изолированная недостаточность всасывания солей магния, необходимых для нормальной секреции паратгормона, приводит к гипокальциемии. Содержание кальция при этом восстанавливается при постоянном введении магния в организм.
Гипокальциемия может возникнуть в результате применения фуросемида, митрамицина, ЭДТА и переливания цитратной крови, причем в этих случаях снижается в первую очередь концентрация ионизированного кальция. При гипоальбуминемии, наоборот, наблюдается снижение уровня кальция, тогда как фракция ионизированного кальция остается в пределах нормы.
Псевдогипопаратироз — относительно редкое наследственное заболевание, при котором симптомы гипопаратироза сочетаются с низкорослостью, округлым лицом, брахидактилией, подкожными кальцификатами. Еще в 1942 г. Е.Олбрайт и соавт. указывали, что для этой патологии характерно отсутствие фосфатурии в ответ на внутривенное введение экстракта околощитовидных желез, и поэтому предложили данное заболевание называть псевдогипопаратирозом. Резистентность периферических тканей-мишеней (почки и костная ткань) к паратгормону связана с нарушением гормонально-рецепторного взаимодействия, недостаточным образованием цАМФ в ответ на это взаимодействие и как следствие этого изменением пострецепторных механизмов, ответственных за синтез специфических белков, осуществляющих биологический эффект паратгормона. Развивающаяся в результате этого гипокальциемия стимулирует секрецию паратгормона, концентрация которого в сыворотке крови больных повышена. В околощитовидных железах выявляется гиперплазия функциональных элементов. Прослеживается доминантный, сцепленный с половой хромосомой и спорадический тип наследования заболевания. Изучение экскреции цАМФ и фосфора с мочой в ответ на введение паратгормона, уровня кальция в сыворотке крови, резистентности к экзогенному паратгормону, биологической активности и мутации Gs-a белков позволило в настоящее время определить следущие подтипы псевдогипопаратироза — Iа, Ib, Iс и II типа, а также псевдо-псевдогипопаратироз.
Термин «псевдо-псевдогипопаратироз» используется в том случае, когда у больного имеются признаки, характерные для псевдогипопаратироза (задержка роста, брахидактилия, округлое лицо, подкожные кальцификации), но нет гипокальциемии. У этих больных отсутствует патология рецепторов к паратгормону и, следовательно, функции аденилатциклазной системы и образование цАМФ не нарушены.
Таким образом, наследование нарушений развития скелета осуществляется, по-видимому, через Х-хромосому, тогда как недостаточность рецепторов к паратгормону и нарушение аденилатциклазной системы наследуются другим независимым механизмом. В некоторых случаях отмечается сочетание этих двух заболеваний.
Изложенным не исчерпываются этиологические факторы и патогенетические механизмы хронической и острой гипокальциемии. Послеоперационный гипопаратироз при хронической почечной недостаточности, сахарном диабете, синдроме малабсорбции и других состояниях могут много лет протекать бессимптомно и проявляться тетанией только при экстремальных состояниях, а также в зимне-весенний период.
Перечисленные заболевания или синдромы сами по себе обычно не вызывают гипокальциемии, имеющей клинические проявления, но в соответствующих ситуациях или при сочетании нескольких этиологических факторов может развиться тетания. Введение таким больным бикарбоната или других веществ может вызвать гипокальциемию и судороги.
Клиническая картина. Недостаточность паратгормона часто является причиной гипокальциемии, а снижение ионизированного кальция вызывает повышение нервной и мышечной возбудимости, что приводит к развитию симптомокомплекса, проявляющегося судорожными сокращениями скелетных и гладких мышц. Различают тетанию, приступы, эквивалентные тетании, и латентную тетанию.
Приступ тетании возникает спонтанно либо провоцируется механическим или акустическим раздражением или гипервентиляцией. Начинается внезапно или с предвестников (общая слабость, мышечная боль, парестезии в области лица, конечности), затем присоединяются фибриллярные подергивания отдельных мышц, переходящие в тонические или клонические судороги. Судороги мышц верхних конечностей характеризуются преобладанием действия мышц, осуществлляющих сгибание, и рука принимает характерную позицию — «рука акушера». При судорогах мышц нижних конечностей преобладает действие мышц, осуществляющих разгибание конечности и подошвенное сгибание («конская стопа»). Судороги мышц лицевой мускулаторы сопрождаются тризмом, судорогами век, характерной сардонической улыбкой или «рыбьим ртом». Мышечные судороги очень болезненны. Сознание больного во время приступа тетании сохранено.
Нарушаются функции вегетативной нервной системы. Потоотделение, бронхоспазм, почечная и печеночная колика (вследствие спазма гладкой мускулатуры почечных лоханок, мочеточников и сфиктера Одди) нередко встречаются во время приступа тетании. Возможен ларингоспазм, который представляет серьезную угрузу жизни, особенно в детском возрасте. Вовлечение в судорожный процесс мышц сосудов является причиной стенокардии, мигрени или синдрома Рейно и др.
В некоторых случаях генерализованные судороги распространяются лишь на мышцы, иннервирующиеся вегетативной нервной системой (внутренние органы, сосуды), и диагноз гипопаратироза в этих случаях представляет большие трудности. Такие формы принято классифицировать как приступы, эквивалентные тетании. Иногда такие пароксизмы протекают под маской эпилепсии и клинически провести дифференциацию между гипокальциемией и эпилепсией невозможно, так как тетания является частью эпилептического припадка. Электроэнцефалография помогает в таких случаях правильной диагностике.
Латентная тетания — состояние, при котором приступ тетании можно вызвать лишь диагностическими провоцирующими процедурами. Эта форма характерна для гипокальциемии, развившейся не в результате снижения секреции паратгормона. Для диагностики латентной формы тетании большое значение имеют активно вызываемые симптомы, возникающие в результате механического или электрического раздражения двигательных нервов.
Симптом Труссо — судорожное сокращение кисти в виде «руки акушера», наступающее через 2-3 мин после наложения жгута или манжеты сфигмоманометра на область плеча. Механическое сдавление плечевого нерва медиальнее двуглавой мышцы плеча приводит к такому же спазму мышц.
Симптом Хвостека — сокращение мышц лица при поколачивании молоточком или пальцем в области выхода лицевого нерва (впереди от козелка). В зависимости от сокращения мышц различают три степени ответа: Хвостек I — сокращение только мышц угла рта; Хвостек II — сокращение мышц угла рта и крыльев носа; Хвостек III — сокращение всех мышц половины лица, инвентируемых лицевым нервом. Некоторые авторы к симптому Хвостек III относят сокращение мышц угла рта, носа и орбиты, а сокращение всех мышц половины лица — к симптому Хвостека IV. Следует иметь в виду, что симптом Хвостека I встречается у 25% взрослых практически здоровых лиц.
Симптом Эрба — снижение порога чувствительности к стимуляции гальваническим током. В результате такого раздражения происходит судорожное сокращение мышц. Этот симптом имеет историческое значение, так как гальваническая аппаратура для этих целей уже давно не выпускается.
Симптом Вейса — сокращение круговой мышцы орбиты и лобной мышцы при поколачивании по наружному краю глазницы.
Симптом Шлезингера — судорожное сокращение мышц бедра и супинация стопы после пассивного сгибания конечности в тазобедренном суставе при выпрямленном коленном суставе.
Проба с гипервентиляцией легких также применяется для выявления латентной формы тетании. Развивающийся под влиянием гипервентиляции легких алкалоз приводит к снижению концентрации ионизированного кальция, и у больных выявляются симптомы Хвостека, Труссо, которые до этого отсутствовали.
При латентном гипопаратирозе часто наблюдаются сухая и жесткая кожа, грибковое поражение кистей, экзема или псориаз, сухость и ломкость волос, выпадение ресниц и бровей, ломкость ногтей и др. В 5% случаев при латентном гипопаратирозе выявляется катаракта. Подкожные кальцификаты, часто в области ушных раковин, встречаются при гипокальциемии, сопровождашейся гиперфосфатемией. Реже встречается оссифицирующийся миозит. Для псевдогипопаратироза характерно укорочение пястных, плюсневых костей и фаланг. Часто обнаруживается поражение зубов — кариес, преждевременное выпадение.
В некоторых случаях латентная гипокальциемия может проявляться лишь судорогами кисти во время вязания или письма. Тетания может возникнуть у больных, получающих заместительную терапию тироидными гормонами при снижении их дозы, а также может быть спровоцирована инфекционным заболеванием или назначением диуретиков. Кроме того, тетания может наблюдаться при отсутствии изменения уровня кальция в крови в случае гипокалиемии, гипомагнезиемии, обменного ацидоза, уремии, снижения фосфора в крови.
Диагноз и дифференциальная диагностика. В диагностике тетания наряду с клинической картиной необходимо учитывать анамнестические данные. Приступы тетании у родственников, проводившееся ранее лечение радиоактивным йодом, операции на щитовидной железе, заболевания печени и почек, наличие хронической почечной недостаточности, заболеваний кишечника, хронического панкреатита дают основание заподозрить гипокальциемию.
ЭКГ при этом характеризуется удлинением интервала Q-T, изоэлектрическим интервалом S-T при неизмененном зубце Т.
Содержание кальция в сыворотке крови ниже 1,87 ммоль/л (7,5 мг/100 мл), а ионизированного кальция — ниже 1,07 ммоль/л (4,3 мг/100 мл). Необходимо иметь в виду, что биологически активным является ионизированный кальций, а при состояниях ацидоза (недостаточность почек) фракция ионизированного кальция остается в пределах нормы и снижается лишь при коррекции ацидоза инфузией бикарбоната или диализом, что будет сопровождаться развитием тетании.
Рентгенография мягких тканей позволяет выявить кальцификацию почек, мышц, базальных ганлиев, а рентгенография скелета — остеопороз, субпериостальную резорбцию костей, рахитические деформации скелета.
Если приступ тетании развился на фоне длительной латентной гипокальциемии, в качестве скрининг-теста может оказаться информативной проба Сулковича, которая выявляет отсутствие кальцийурии. Кальций не выделяется с мочой, если его уровень в крови ниже 1,75-1,62 ммоль/л (7-6,5 мг/100 мл).
Для выявления латентного гипопаратироза применяется проба с ЭДТА или трилоном Б, который при внутривенном введении (70 мг на 1 кг массы тела в 500 мл 5% раствора глюкозы в течение 2 ч) образует комплексные соединения с кальцием сыворотки крови и усиливает его выделение. У здоровых лиц снижение содержания кальция в сыворотке крови, наблюдаемое в первые часы после введения трилона Б, нормализуется через 4-10 ч, тогда как при гипопаратирозе вследствие пониженной мобилизации кальция из депо (кости) его содержание в сыворотке крови остается пониженным спустя указанное время и даже через 24 ч и более после инфузии трилона Б.
Таким образом, для гипопаратироза характерна триада: гипокальциемия, гиперфосфатемия и гипокальциурия. Суточная экскреция кальция снижена до 10-50 мг. Уровень паратгормона в крови не определяется, однако он повышен при псевдогипопаратирозе и недостатке витамина D как следствие нарушения абсорбции витамина в кишечнике или недостаточного количества его в пище. Повышение содержания паратгормона в крови выявляется и при хронической почечной недостаточности.
При гипо- или авитаминозе D гипокальциемия сочетается не только с повышенным уровнем паратгормона в крови, но и с гипосфосфатемией и увеличением содержания щелочной фосфатазы в сыворотке крови.
Гипомагнезиемия также сопровождается приступами тетании. Недостаточность магния в организме наблюдается после переливания большого количества жидкости, не содержащей магния, а также при циррозе печени, хроническом алкоголизме, синдроме малабсорбции, интенсивном применении тиазидовых диуретиков, недостаточности почек и первичном гиперальдостеронизме.
Лечение. Заместительная терапия паратгормоном проводится редко, так как при длительном его применении образуются антитела. Основное место в лечении принадлежит витамину D в сочетании с препаратами кальция. До настоящего времени применяются следующие препараты витамина D: витамин D2-кальциферол, или эргокальциферол; витамин D3-холекальциферол; дигидротахистерол-АТ-10, или тахирол; 25-гидроксихолекальциферол-оксидевит, уан — a, a-кальцидол, 1 альфакальцидол; 1,25-дигидроксихолекальциферол-рокалтрол, или кальцитриол. Витамин D2 назначают по 1-2 мгв день (40 000 ?80 000 МЕ), постепенно увеличивая дозу на 0,25 мг каждые 14 дней до повышения кальция в сыворотке крови до 2 ммоль/л (8 мг/100 мл). Таким же эффектом обладает и дигидротахистерол (АТ-10), который широко применяется в клинической практике. В последнее время с успехом применяются 1(ОН)D3 и 1,25(ОН)2D3, у которых максимум биологического эффекта проявляется через 3-6 дней, тогда как у витамина D2 и АТ-10 — через 2-4 нед. Наряду с витаминами D рекомендуется дополнительный прием препаратов кальция (хлорид кальция, глюконат кальция и др.) до 1 г в сутки.
После достижения нормокальциемии больных переводят на диету с повышенным содержанием кальция (молочно-овощная диета), что позволяет снизить дозу препаратов кальция, которые часто оказывают раздражающее действие на желудочно-кишечный тракт. С целью ограничения всасывания из желудочно-кишечного тракта фосфатов, которые содержатся в молоке и других продуктах и способстуют повышенной экскреции кальция с мочой, целесообразно назначать 20-30 млгидрооксида алюминия.
Терапия тетании заключается во внутривенном введении 10% раствора хлорида кальция или глюконата кальция. Глюконат кальция не вызывает раздражения сосудистой стенки и некроза при случайном его введении в околососудистые ткани, но содержит на 50% меньше ионов Са2+ на единицу объема 10% раствора, поэтому его доза должна быть удвоена по сравнению с дозой хлорида кальция. В 1 мл 10% раствора глюконата кальция содержится 9 мг кальция. Обычно 90-180 мг кальция достаточно для прерывания приступа тетании. Препараты кальция вводятся медленно; при этом необходим контроль деятельности сердца и артериального давления. Если эффект от внутривенного введения кальция кратковременный, рекомендуется внутривенная инфузия глюконата кальция из расчета 15-20 мг кальция на 1 кг массы тела. Это количество кальция вводят вместе с 5% раствором глюкозы в течение 4-6 ч. В период инфузии во избежание гиперкальциемии рекомендуется периодически определять содержание кальция в сыворотке крови.
При лечении гипокальциемии необходимо осуществлять постоянный контроль не только содержания кальция в сыворотке крови, но и уровня фосфора и магния, комбинируя терапию так, чтобы их концентрация в крови сохранялась в пределах нормы. Необходим контроль и за функцией почек, так как при приеме витамина D повышается риск развития нефрокальциноза и нефролитиаза. В последние годы в терапии гипокальциемии с успехом применяется трансплантация околощитовидных желез.